靶向药物挑起大梁，早期乳腺癌治疗步入新时代

　　2023美国临床肿瘤学会(ASCO)已于6月初圆满落幕，但会上精彩纷呈的研究内容对临床实践的启发与改变却刚刚起步。在乳腺癌领域，有哪些研究将辐射临床，影响医疗?靶向治疗迅猛发展，治疗时机不断前移，将为患者带来哪些益处?

　　NATALEE研究重磅更新，瑞波西利辅助治疗

　　显著降低复发风险

　　激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌是最常见的一类乳腺癌，在乳腺癌患者中占比高达65%-70%。近年来，多种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK 4/6)抑制剂陆续获批上市，为晚期HR+/HER2-患者带来了显著的生存获益。这一类药物是否能应用于早期乳腺癌辅助治疗?NATALEE研究、MonarchE研究等临床试验对此进行了探索，并在本届ASCO大会上向全球观众报告了最新进展。

　　NATALEE研究在广泛Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险患者人群中开展，探索了瑞波西利起始剂量(400 mg)低于批准用于治疗转移性乳腺癌的剂量(600 mg)的疗效与安全性。在维持疗效、减少不良反应的情况下，瑞波西利的治疗时间从常规2年延长到了3年，延长治疗时间有助于阻止癌细胞复制和分裂、杀死残余癌细胞。

　　该研究共纳入5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分为两组，分别接受瑞波西利(400mg/d，给药3周+停药1周，持续3年)+内分泌来治疗或单独内分泌治疗。

　　具体的入排标准包括：

　　HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者。

　　过往内分泌治疗的时间最多12个月。

　　ⅡA期患者、N0(无淋巴结转移)伴①组织学2级及高危风险因素：(1)Ki-67≥20%;(2)Oncotype DX乳腺癌复发评分≥26或基因组风险分析为高②组织学3级。或ⅡA期患者，淋巴结转移状况为N1。

　　ⅡB期患者，淋巴结转移状况为N0或N1。

　　Ⅲ期患者，淋巴结转移状况为N0、N1、N2或N3。

　　研究的主要终点为无侵袭性疾病生存期(iDFS)，次要终点包括总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)和无远端疾病生存期(DDFS)等。分层因素包括是否绝经、疾病分期、既往(新)辅助化疗等。

　　截至2023年1月11日，受试者的中位随访时间为34个月(最短21个月)。瑞波西利+内分泌治疗组中，515例(20.2%)受试者已完成3年治疗，1449例(56.8%)受试者完成2年以上治疗，1984例(78%)患者仍在维持治疗。

　　在对426例iDFS事件预先指定的中期分析中，瑞波西利+内分泌治疗组中189例患者出现复发，而单独内分泌治疗组中237例患者出现复发。

　　瑞波西利+内分泌治疗组的iDFS明显长于单独内分泌治疗，患者复发风险降低25.2%(HR，0.748;95% CI，0.618~0.906;P=0.0014);3年iDFS率分别为90.4%和87.1%，绝对值差异为3.3%(图2)，且iDFS获益在不同分层因素和其他亚组中基本保持一致(图3)。除了主要终点外，瑞波西利组多个生存期指标皆有改善趋势，包括DDFS(风险降低26.1%)、RFS(风险降低28%)以及OS延长(死亡风险降低24.1%，HR=0.759;95% CI：0.539~1.068)。

　　在安全性方面，瑞波西利400 mg治疗症状性不良事件的发生率低，未发现新的安全性信号。

　　本次公布的结果表明，NATALEE研究在第二次中期疗效分析中达到了预设的主要终点，与单独内分泌治疗相比，使用瑞波西利联合内分泌治疗对iDFS的改善具有统计学意义和临床意义，且iDFS获益在预先指定的关键患者亚组中保持一致。次要终点结果同样支持瑞波西利+内分泌治疗方案。在辅助治疗中，瑞波西利起始剂量400mg、治疗3年的方案耐受性良好。

　　老年亚组数据出炉，阿贝西利治疗安全有效

　　MonarchE研究评估了在HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险的EBC患者中在辅助内分泌治疗的基础上加用2年的阿贝西利单抗治疗的效果与安全性。基于这一研究的结果，阿贝西利已在全球范围内获批用于淋巴结阳性、高复发风险EBC的标准辅助治疗，并被NCCN指南纳入1类推荐。且MonarchE研究长期随访数据表明，在完成为期2年的阿贝西利治疗后，受试者的IDFS与无远处复发生存(DRFS)获益仍在持续并扩大。

　　完成2年的阿贝西利治疗后，受试者IDFS与DRFS获益仍在持续并扩大

　　老年患者共病负担更重，癌症治疗毒性风险更高，然而在许多临床研究中，老年患者代表性不足。且在本届ASCO大会上，研究者报告了MonarchE研究中老年患者亚组使用阿贝西利辅助治疗的疗效与安全。

　　研究共纳入5637例HR+/HER2-、高复发风险的EBC患者，按1:1的比例随机分为两组，分别接受阿贝西利联合里内分泌治疗或单独使用内分泌治疗2年，所有受试者42个月的中位随访时间后均已停止阿贝西利治疗，并继续接受内分泌治疗3-8年。

　　分析基线特征显示，相较于年轻患者(<65岁)，老年患者(≥65岁)共病更多，ECOG PS评分更高，且过往接受的(新)辅助化疗更少。老年患者接受阿贝西利治疗的获益与ITT人群相近。

　　不同年龄段受试者的IDFS与DRFS获益

　　在安全性方面，不同年龄组的患者不良事件发生率相近。但因不良事件导致的药物剂量调整在老年患者中更为常见，但在调整剂量的患者中，阿贝西利治疗获益仍能维持。

　　调整剂量的患者的IDFS获益

　　分析结果表明，在不同年龄段的HR+/HER2-高复发风险EBC患者中，辅助阿贝西利单抗联合内分泌治疗具有一致的治疗益处，无论在年轻患者还是老年患者中，研究者都观察到了lDFS与DRFS事件风险具有临床意义的绝对值的下降。虽然老年患者因不良事件调整剂量的比例更高，但剂量调整的患者与未调整剂量的患者IDFS结果相近。在2年的治疗期内，不同的年龄亚组生活质量评分相近。

　　研究者也指出，为维持治疗依从，应向老年患者提供症状管理的咨询，并密切检查可能导致药物剂量调整的不良事件。这些数据支持阿贝西利辅助治疗广泛应用于不同年龄段的EBC患者。

　　“祛除”化疗或成可行之道?PHERGain试验

　　达到第二个主要终点

　　靶向HER2的治疗药物的问世显著改善了HER2阳性EBC患者的预后，同时促进了许多“祛除”化疗策略相关研究的开展。PHERGain试验中，研究者通过18F-FDG PET/CT检查患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(HP)新辅助治疗后的早期代谢反应，评估患者是否有望达到病理学完全缓解(pCR)，根据其结果调整策略，进行“祛除”化疗。

　　研究纳入356例HER2+、Ⅰ-Ⅲ期、肿瘤直径≥1.5cm的EBC患者，按1:4随机分为两组，分别接受多西他赛+卡铂+HP(TCHP)治疗(队列A，n=71)或PH±内分泌治疗[PH(ETx)](队列B，n=285)。在基线与治疗2周期(6周)时经18F-FDG PET/CT评估。所有队列A患者与队列B中18F-FDG PET应答者继续原有治疗6周期，队列B中无18F-FDG PET应答者换用TCHP(即加用化疗)治疗6周期。受试者于最后一次治疗后2-6周接受手术。

　　研究的主要共同终点为B组18F-FDG PET应答者在8周期新辅助治疗及手术后乳腺与腋窝pCR率，及B组患者的3年iDFS。该研究的早期报告显示，在B组285例患者中，227例(79.7%)达到PET应答，其中86例(86/227，37.9%;95%CI：31.6-44.5;p<0.0001)达到第一个主要终点，即乳腺与腋窝pCR。

　　PHERGain研究结果

　　在本届ASCO大会上，研究者报告结果显示，在B组中，ITT人群3年iDFS比例为95.4%，达到第二个主要终点(p<0.001)。在中位随访时间43.3个月期间，共报告了12例iDFS时间，包括8例远处复发(3.0%)、3例局部同侧复发(1.1%)，1例非相关死亡(0.4%)。

　　PHERGain研究中B组ITT人群3年iDFS比例

　　进一步分析表明，在B组仅接受HP治疗、无化疗的患者中，3年iDFS高达98.8%。基于该策略，约1/3 HER2+ EBC患者可以安全地免3年于接受化疗，显著减少毒性。

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