基因检测科普之子宫颈癌

更新时间：2023-08-27 17:20:18发布时间：24小时内人气：0作者：会员上传

　　在我国，子宫颈癌是女性生殖系统中发病率最高的恶性肿瘤。绝大多数子宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染相关，但也有少数与HPV感染无关，主要是部分子宫颈腺癌。因此，国际子宫颈腺癌标准和分类(IECC)中将子宫颈腺癌分为HPV相关型和非HPV相关型两大类，子宫颈胃型腺癌(G-EAC)是非HPV相关型子宫颈癌中最常见的类型，临床表现极为不典型，极易被漏诊误诊，延误诊疗时机。本文对子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识(2023年版)的要点进行梳理以供参考。

　　一、前驱病变

　　共识意见1：G-EAC的前驱病变包括叶状子宫颈腺体增生(LEGH)、非典型LEGH、子宫颈胃型原位腺癌和黑斑息肉综合征(PJS)，须重视其管理。PJS患者自18～20岁开始每年行妇科超声检查、妇科检查和子宫颈细胞学检查(有性生活史者)(推荐级别：2A类)。

　　共识意见2：PJS患者出现阴道黏液样/水样分泌物增多、阴道流血症状及腹部/盆腔疼痛时，应及时评估和行妇科检查，可行盆腹腔磁共振成像(MRI)检查(推荐级别：2A类)。

　　共识意见3：G-EAC患者可能合并PJS，建议行相关分子生物学指标检测(STK11基因突变)及遗传咨询(推荐级别：2A类)。

　　前驱病变的识别及管理对于预防和早期发现癌症至关重要。PJS是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为口腔黏膜、唇部、皮肤黏膜和指端等部位皮肤的黑色素沉着和多发的消化道错构瘤性息肉，其发生恶性肿瘤的风险明显高于普通人群。易合并多系统肿瘤是PJS的重要特征，除了G-EAC外，还有卵巢粘液性肿瘤、卵巢环状小管性索肿瘤，子宫内膜癌等。

　　二、病理学特征

　　1、巨检特征

　　子宫颈肥大、光滑，肿瘤位于子宫颈管中上部，一般体积较大，平均直径约4 cm，因此，可呈“桶状”子宫颈;也可仅表现为外生型肿物，如菜花状、质硬结节状等。切面呈黄色或灰白色，典型肿瘤切面呈蜂窝状改变，密布大小不等富含黏液的多个囊泡，直径约0.5~1.0 cm。肿物可向下累及阴道壁，向上可累及子宫体。

　　2、形态学特征

　　(1)细胞学特征

　　共识意见4：子宫颈细胞学筛查难以发现G-EAC，可根据具有丰富的空泡状细胞质和棕黄色胞浆内黏蛋白、呈单层蜂窝状的非典型子宫颈管细胞的细胞学特征来帮助识别G-EAC(推荐级别：2A类)。

　　(2)组织学特征

　　G-EAC的异质性致使其组织病理形态学多样化，多呈腺管样排列。G-EAC形态学最显著的特征为肿瘤细胞边界清楚，胞质呈丰富的黏液性，透亮或淡嗜酸性。

　　共识意见5：形态学是诊断G-EAC的基础，G-EAC的形态学特征为肿瘤细胞具有大量透明、泡沫状、或淡嗜酸性胞质，清晰的细胞边界;一般核浆比低，细胞核不规则分布于腺体基底部。HPV相关型腺癌的特征缺失或极少(推荐级别：2A类)。

　　共识意见6：当子宫颈腺体在子宫颈表面下方>7 mm、且邻近血管伴有异型腺体时，要警惕G-EAC的可能，病理医生应及时与临床医生沟通，进一步详细了解病情，并联合免疫组化检测等帮助鉴别诊断，最大限度避免漏诊与误诊的发生。即使是高分化的G-EAC，也具有明显的侵袭性生物学行为，目前不建议对G-EAC进行肿瘤组织学分级(推荐级别：2A类)

　　三、免疫组化特征

　　共识意见7：免疫组化染色是诊断该病的重要辅助手段，联合使用MUC6、HIK1083、TFF2、Claudin-18、p16、p53、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、CDX2、CK20、PAX8等免疫组化指标有助于诊断与鉴别诊断(推荐级别：2A类)。

　　共识意见8：HPV RNAscope检测可帮助鉴别UEA与G-EAC，前者一般为HPV阳性，而后者为HPV阴性(推荐级别：2类)。

　　四、分子遗传学特征

　　G-EAC与胃癌、胰胆管癌有着类似的形态学特征，提示其可能具有相似的遗传学特征。G-EAC患者最常见的突变基因是TP53，其次有STK11、HLA-B、PTPRS等，胃肠腺癌最常见的突变基因也是TP53(约50%)，但胰胆管癌与G-EAC在遗传学上截然不同。

　　五、临床特征

　　1、多发生在成年妇女，发病中位年龄49岁(范围37~84岁)，确诊时多为进展期(II~IV期)，易发生远处转移，如卵巢、淋巴结、腹盆腔等，卵巢转移最常见。

　　2、症状不典型：症状多样且不典型，常见为阴道黏液样或水样分泌物增多、盆腹腔包块等，少数以腹部不适、下腹痛为首发症状。而一般子宫颈癌常见的症状，如接触性阴道流血、阴道不规则流血相对少见。

　　3、体征非特异：早期无宫颈癌的特异性体征，宫颈外口光滑或糜烂状，宫颈肥大，病灶多位于子宫颈管中上部，肿块较大(平均直径4 cm)，形成所谓的“桶状”子宫颈，无肉眼可见的外生性病灶，触诊多有子宫颈变硬。晚期患者子宫颈可呈菜花状、质硬结节状外观。

　　共识意见9：G-EAC临床表现不典型，主要表现为阴道黏液样或水样分泌物增多;子宫颈外观肥大、光滑多见，病变常隐匿于子宫颈管中。常出现卵巢转移，临床表现与卵巢癌相似。因此，对表现为阴道流液或伴有盆腔包块的患者，应警惕G-EAC的可能(推荐级别：2A类)。

　　六、诊断与鉴别诊断

　　1、G-EAC易误诊，其原因如下。

　　(1)缺乏典型的临床表现，阴道流液为其最常见的症状，容易误诊为一般妇科炎症性疾病。

　　(2)筛查时高危型HPV检测为阴性。

　　(3)早期患者子宫颈外观多正常，病灶隐藏于子宫颈管中上部，常规筛查细胞学取材不准确或困难，加之该病细胞学呈轻微异型性改变及目前对其认识尚不足等，导致子宫颈细胞学检查和子宫颈活检的阳性率均较低。

　　(4)由于高危型HPV检测为阴性，子宫颈细胞学异常者也较少，因此，患者转诊行阴道镜检查和(或)子宫颈活检的概率也较低。

　　(5)组织形态学特征看似温和，异型性不明显，但病理诊断难以与良性疾病区分。

　　由此可见，常规的HPV相关型子宫颈癌筛查方法与策略已不能满足对该病的临床诊断需求，导致G-EAC的术前诊断率偏低，临床医生和病理医生都应该进一步加强对该病的认识与警惕，这将有助于减少漏诊和误诊，提高诊断的准确率。

　　2、提高诊断准确率

　　重视临床表现，提高子宫颈活检取材的准确性，对于高度怀疑G-EAC者进行多次多点活检、子宫颈穿刺活检，并适当放宽子宫颈锥形切除术的手术指征，同时联合肿瘤标志物、影像学检查。

　　共识意见10：病理学是诊断G-EAC的金标准。临床诊断时应重点把握子宫颈活检取材的时机与准确性。对于子宫颈肥大和(或)“桶状”子宫颈并伴有阴道流液，阴道不规则流血者，或伴有盆腔包块者，要警惕G-EAC的可能。加强子宫颈细胞学的取材，结合肿瘤标志物，并行盆腔MRI时注意了解子宫颈局部情况，排查生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤(SMMN-FGT)，适时行多次多点深部活检、子宫颈管搔刮术、子宫颈穿刺活检(超声或其他影像学引导下)，甚至行子宫颈锥形切除术。

　　共识意见11：对于接受手术治疗的卵巢肿瘤患者，术中应全面仔细的探查，包括整个盆腹腔、尤其是子宫颈管，在检查离体标本时注意观察子宫颈及子宫颈管有无蜂窝状改变，以减少G-EAC的漏诊。免疫组化检测有助于确诊(推荐级别:2A类)。

　　七、治疗

　　共识意见12：目前尚无G-EAC的治疗标准，应在遵循子宫颈癌治疗规范的基础上，进行个体化治疗(推荐级别：2B类)。

　　共识意见13：局部早期患者以手术治疗为主，术后辅以放化疗±靶向治疗(推荐级别：2B类)。

　　共识意见14：局部晚期患者行同步放化疗±靶向治疗(推荐级别：2B类)。

　　共识意见15：因G-EAC发生转移且有SMMN-FGT存在的可能，故对于早期患者，建议除广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术以外，同时行双侧附件、大网膜、阑尾切除，类似卵巢癌分期手术范围，术后根据中高危因素辅助放化疗;鉴于G-EAC的高侵袭性，建议酌情放宽术后辅助治疗指征(推荐级别：2B类)。

　　共识意见16：当因盆腔肿块行手术而意外发现G-EAC时，即使子宫颈局部为早期病变，仍要警惕卵巢转移的可能;对于确诊存在卵巢转移或可切除的其他盆腹腔转移灶者，行肿瘤细胞减灭术，尽量达到无肉眼残留病变(推荐级别：2B类)。

　　共识意见17：化疗方案参照卵巢癌的化疗方案，如紫杉醇与铂类药物联合治疗(推荐级别：2B类)。

　　共识意见18：鼓励参加临床试验，探索免疫治疗联合化疗、放疗、抗血管生成及免疫治疗等的治疗效果(推荐级别：2B类)。

　　1、保留生育功能问题：G-EAC的高侵袭性，容易发生卵巢转移，且卵巢转移病灶肉眼不易识别，因此，不推荐保留生育功能和保留卵巢。

　　2、治疗策略：参照子宫颈鳞癌治疗基本原则，并根据G-EAC特殊的生物学行为特点，提倡并探索有效的个体化治疗。

　　八、预防、随访与预后

　　1、预防

　　(1)LEGH的治疗

　　LEGH：根据年龄和生育状况，选择宫颈锥形切除术、子宫全切术或密切随访。

　　非典型LEGH：与G-EAC的关系更为密切，建议行子宫全切术。

　　(2)PJS的管理：

　　每年进行一次体格检查，注意特征性症状;

　　影像学检查(如MRI)可作为常规筛查手段;

　　必要时行子宫颈活检术及子宫颈管搔刮术。

　　2、随访与预后

　　治疗结束后的2年内每2~4个月复查1次;第3~5年内每3~6个月复查1次;第6年起每年复查1次。

　　随访内容包括：妇科查体，宫颈/阴道残端细胞学检查、肿瘤标志物、盆腹腔超声、必要时PET-CT等。

　　共识意见19：HPV疫苗的广泛接种，将使UEA在内的HPV相关型子宫颈癌的发生率在未来几十年内大幅下降。以高危型HPV检测作为初筛的策略，可能会遗漏最常见的非HPV相关型肿瘤G-EAC及其前驱病变。子宫颈细胞学和 MRI的联合检查以及子宫颈活检等应该是早期发现和诊断G-EAC的有效方法(推荐级别：2A类)。

　　共识意见20：要重视LEGH和PJS患者的管理。在后HPV疫苗时代，有必要考虑建立针对非HPV相关型子宫颈癌的预防、筛查和治疗等管理策略(推荐级别：2A类)。