外周血循环肿瘤细胞和三种肿瘤标志物检测对Ⅰ期子宫内膜癌的诊断价值

子宫内膜癌(endometrial carcinoma ，EC)是原发于子宫内膜的一组恶性肿瘤 。在全球范围内， EC约占女性全身恶性肿瘤的1/16;在发达国家，EC高居女性生殖道恶性肿瘤排行榜的首位。2020年中国新发病例约50000例，死亡约18000例，且EC的发病率及死亡率呈现逐年上升和年轻化的趋势，危害极大。

本研究通过探讨CTC、SAA、HE4、CA125检测对Ⅰ期子宫内膜癌(EC)的诊断价值，为甄选一种早期EC的最佳组合模式提供科学依据。

一般资料

使用随机数字表抽样法，收集2016年5月至2021年11月期间，中山大学肿瘤防治中心和南方医科大学附属中山博爱医院诊治的335例健康女性体检者(对照组);291例子宫内膜良性病变患者(良性病变组);268例Ⅰ期EC患者(EC组)为研究对象。

CTC试剂由江苏莱尔生物医药科技有限公司生产提供。采用莱尔生物阴性富集+imFish鉴定技术。

3组研究对象阳性率的比较

3组研究对象的同一检测指标阳性率比较CTC、SAA、HE4、CA125、(SAA+HE4+CA125)、(CTC+SAA+HE4+CA125)检测阳性率在对照组、良性病变组和EC组中的差异均具有统计学意义(p<0.001)。上述各检测指标在EC组的阳性率均高于对照组和良性病变组，差异均具有统计学意义(p<0.01;表1)。

同一组研究对象的不同检测指标阳性率比较对照组的不同检测指标阳性率的差异无统计学意义(χ2=9.50，p=0.09 )。良性病变组的不同检测指标阳性率差异具有统计学意义(χ2=49.73，p<0.001)。在良性病变组中，(CTC+HE4+SAA+CA125)检测的阳性率高于其他检测指标，与HE4、CTC检测比较，差异具有统计学意义(p1=0.003;p2=0.000)。EC组的不同检测指标的阳性率差异具有统计学意义(χ2=324.09，p<0.001)。在EC组中，(CTC+HE4+SAA+CA125)检测的阳性率高于其他检测指标，与CTC、SAA、HE4、CA125、(SAA+ HE4+CA125)检测比较，差异均具有统计学意义(p<0.001，表1)。

3组研究对象检测值比较

EC组、良性病变组、对照组的CTC检测值的差异具有统计学意义(H=532.69,P<0.001)。EC组的CTC检测值最大，与对照组、良性病变组比较，差异具有统计学意义(P1=0.000;P2=0.000)。对照组和良性病变组的CTC检测值比较，差异无统计学意义(P=0.17)。3组的SAA检测值的差异具有统计学意义(H=442.55，P<0.001)。EC组的 SAA检测值最大，与对照组、良性病变组比较，差异具有统计学意义(P1=0.000，P2=0.000)。对照组和良性病变组的SAA 检测值比较，差异无统计学意义(P=0.06)。3组的HE4检测值的差异具有统计学意义(H=140.44，P<0.001)。EC组的HE4检测值最大，与对照组、良性病变组比较，差异具有统计学意义(P1=0.000;P2=0.000)。对照组与良性病变组的HE4检测值比较，差异具有统计学意义(P=0.009)。3组的CA125检测值的差异具有统计学意义(H=198.16，P<0.001)。EC组的CA125检测值最大，EC组与对照组(P=0.000)、EC组与良性病变组(P=0.000)、对照组与良性病变组(P=0.000)比较，差异具有统计学意义(表2)。

各检测对EC诊断效能的比较

CTC、SAA、HE4、CA125、(SAA+ HE4+CA125)、(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的灵敏度差异具有统计学意义(χ2=324.09，P<0.001)。(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的灵敏度最高，与其他5种检测比较，差异均有统计学意义(P<0.001)。6种检测的特异度差异具有统计学意义(χ2=56.17，P<0.001)。CTC检测的特异度最高;(CTC+SAA+HE4+CA125)检测与CTC、HE4检测比较，差异具有统计学意义(P<0.001)，与SAA、CA125、(SAA+HE4+CA125)检测比较，差异无统计学意义(P>0.01)。6种检测的符合率差异具有统计学意义(χ2=126.07，P<0.001)。(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的符合率最高，除与CTC检测比较，差异无统计学意义外，与SAA、HE4、CA125、(SAA+HE4+CA125)检测比较，差异均有统计学意义(P<0.001)。6种检测的阳性预测值差异具有统计学意义(χ2=60.51，P<0.001)。CTC检测的阳性预测值最大，与其他5种检测比较，差异均有统计学意义(P<0.001)。6种检测的阴性预测值差异具有统计学意义(χ2=99.88，P<0.001)。(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的阴性预测值最大，与其他5种检测比较，差异均有统计学意义(P<0.001)。(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的约登指数最大：其检测值为0.68(表3)。

各检测诊断EC的ROC曲线

为研究EC发病的危险因素，采用阳性病例-阴性病例研究方法，调查了阳性病例 268人(EC组)，阴性病例626人(含对照组和良性病变组)，采用二分类非条件Logistic回归分析数据，用向后法逐步筛选变量。结果见表4。

CTC、SAA、HE4、CA125四个变量有统计学意义(P<0.05)，OR 95%CI分别为2.383(1.217，4.665)、1.256(1.166，1.352)、1.010(1.006，1.013)、1.026(1.006，1.045)。使用CTC、SAA、HE4、CA125原始检测值绘制相应的ROC曲线，拟合(SAA+HE4+CA125)和(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的Logistic回归分析模型，使用其P值绘制相应的ROC曲线。CTC、SAA、HE4、CA125、(SAA+HE4+CA125)、(CTC+SAA+HE4+CA125)检测的ROC曲线AUC估计值分别为 0.86、0.81、0.75、0.78、0.82、0.95，AUC 的 95% 置 信 区 间 分 别 为(0.83，0.89)、(0.79，0.84)、(0.71，0.78)、(0.74，0.81)、(0.79，0.85)、(0.93，0.96;图1)。

图1 CTC，SAA，HE4，CA125，(SAA+HE4+CA125)，(CTC+SAA+HE4+CA125)用于检测和诊断EC的ROC曲线

讨论

子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)指出：超声检查是子宫内膜癌最常用的检查方法，但是其准确性有待提高;子宫内膜活检(含：子宫内膜吸取活检和宫腔镜下诊断性刮宫)是确诊其病变性质的“金标准”，但是由于子宫内膜病变的多灶性特征，其活检也可能存在10%左右的漏诊率，且不能判断子宫内膜癌浸润肌层深度;本研究EC病例的入组标准是肿瘤局限于子宫体的Ⅰ期(包括:ⅠA和ⅠB期)患者。采集血液的时机是术前，三组研究对象，经临床多学科诊断证实均无合并其他肿瘤，以确保所检测到CTC来源于子宫内膜的特异性。

结合阳性率这一定性考核指标，表1的研究结果显示，CTC、SAA、HE4、CA125检测对于甄别Ⅰ期EC患者、子宫内膜良性病变和健康人群是有临床参考价值的。

结合表达水平这一定量考核指标，表2的研究结果显示，CTC、SAA、HE4、CA125在Ⅰ期EC患者、子宫内膜良性病变和健康人群的表达水平差异是有统计学意义的，可指导临床实践。

结论

本文通过绘制ROC曲线，进一步直观反映了CTC、SAA、HE4、CA125、(SAA+HE4+CA125)、(CTC+SAA+HE4+CA125)检测对Ⅰ期 EC 诊断价值的优异，用简便图形直观反映了诊断试验中灵敏度和特异度之间的关系。图1结果显示，(CTC+SAA+HE4+CA125)检测对Ⅰ期EC的诊断价值最佳。

CTC检测的高灵敏度、高特异性，兼备无创，可重复性强，无次数限制，减少诊断的副作用，能有效给患者的早期诊断管理提供重要信息，切实提高疗效，有利于减少患者的经济负担，降低社会的医疗成本。

参考文献

蔡春芳, 古家美, 官燕飞. 外周血循环细胞和三种肿瘤标志物检测对Ⅰ期子宫内膜癌的诊断价值[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2022, 43(3): 471-479.

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