胆管癌的新兴疗法，有哪些已经完成和正在进行的研究？

更新时间：2023-07-16 21:51:31发布时间：24小时内人气：18作者：会员上传

高达40%-50%的肝内胆管癌患者和高达15%-20%的肝外胆管癌患者合并基因突变。当前对于FGFR2融合、IDH1突变、BRAF V600E突变、NTRK和RET融合、HER2扩增或过表达、MSI-H和TMB-H，都存在有效的治疗方法，并且对于其他潜在靶点，如KRAS G12C突变、MDM2扩增和DNA修复缺陷的数据相继出现。本文将概述这些近年改变胆管癌治疗格局的新兴疗法。

胆管癌的分子靶向药物大规模基因组测序工作已经阐明了CCA的突变，并根据起源位点显示了不同的分子谱。例如，FGFR2融合和IDH1突变几乎只发生在ICC中。一些改变在ICC中经常同时发生，如FGFR2融合和BAP1突变，而其他的改变往往相互排斥，如FGFR2融合和KRAS突变。突变频率因潜在的病因和地理位置而变化，在亚洲人群中FGFR2融合和IDH1突变的频率较低。

CCA的靶向研究

FGFR

成纤维细胞生长因子(FGF)通路由4个膜酪氨酸激酶受体(FGFR1-4)和22个FGF配体组成。Wu和同事在2013年首次报道了两例ICC病例中存在FGFR2融合，随后的研究显示了这些改变在ICC中的转化潜力和致癌活性。在10%-15%的ICCs中，FGFR2融合已成为该疾病的药物靶点，口服小分子FGFR抑制剂显示ORR为20.7%-41.7%，中位PFS为5.7-9.0个月。

2020年4月，可逆的FGFR1-3抑制剂佩米替尼获得了FDA的加速批准，用于既往治疗过的存在FGFR2融合或重排的胆管癌患者。在107例FGFR2融合或重排的患者中，佩米替尼的ORR为35.5%，中位PFS为6.9个月，中位OS为21.1个月。20例有其他FGF/FGFR基因改变的患者或18例无FGF/FGFR基因改变的患者均未见反应。

另一种可逆的FGFR1-3抑制剂Infigratinib，，于2021年5月获得FDA加速批准。在108例FGFR2融合或重排的患者中，ORR为23.1%，中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。

Futibatinib是一种不可逆的泛FGFR抑制剂，于2022年9月获得了FDA的加速批准。它是第一个也是唯一一个接受肿瘤适应症的共价结合FGFR抑制剂。在FGFR2融合或重排阳性CCA患者中，futibatinib的ORR为41.7%，中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月。

可逆性FGFR1-3抑制剂derazantinib对FGFR2融合的胆管癌患者(ORR，20.7%;PFS，5.7个月)或激活FGFR2突变或FGFR2扩增(ORR，8.7%;PFS，7.3个月)

最近，针对FGFR2的RLY-4008，一种高选择性不可逆抑制剂，在FGFR2融合胆管癌患者中显示出早期临床活性，17例患者中有14例(82.4%)对推荐的FGFR抑制剂有活性。

其他FGFR抑制剂正在ICC中探索中，包括多激酶抑制剂TT-00420(ClinicalTrials.gov：NCT04919642)、2价FGFR1-3抑制剂E7090(ClinicalTrials.gov ：NCT04238715)、FGFR1-3抑制剂HMPL-453(ClinicalTrials.gov：NCT04353375)和不可逆的pan-FGFR抑制剂gunagratinib(原ICP-192;ClinicalTrials.gov：NCT04565275)和KIN-3248(ClinicalTrials.gov：NCT05242822)。鉴于FGFR抑制剂在既往治疗过的患者中取得的成功，一项正在进行的III期临床试验旨在评估佩米替尼相对于一线GemCis的优越性(NCT03656536)。

类似设计的infigratinib(NCT03773302)和futibatinib(NCT04093362)的III期试验不再积极招募。FGFR抑制剂的联合研究也在胆管癌中进行。

IDH

IDH突变异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)催化细胞质中异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。一些IDH1 R132突变导致该酶的新形态活性，从而导致2-羟基戊二酸(2-HG)的异常产生，2-HG是一种抑制组蛋白和DNA去甲基化酶的肿瘤代谢物，并导致广泛的表观遗传改变和肿瘤发生。在系统综述中，ICC和ECC中IDH1突变的频率分别为13.1%和0.8%。

艾伏尼布是一种对IDH1突变的特异性抑制剂，于2021年8月获得FDA批准，用于既往治疗的IDH1突变胆管癌患者，因PFS与安慰剂相比大有改善(HR，0.37;在III期试验中，中位数2.7 v 1.4个月;P，.0001)。虽然ORR为2%，51临床获益的患者为病情稳定(SD)。IDH1抑制剂BAY1436032在12例CCA患者中进行了评估，其中42%的患者病情稳定，但没有客观反应。52BAY1436032在CCA中没有进一步的临床开发计划。针对IDH突变胆管癌的其他药物正在早期试验中(FT 2102：ClinicalTrials.gov：NCT03684811，LY3410738：ClinicalTrials.gov：NCT04521686，HMPL-306：ClinicalTrials.gov：NCT04762602).

异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)是一种线粒体蛋白，它通过激活140和172密码子的突变，通过2-HG促进肿瘤的发生。IDH2突变在ICC中发生的频率(2%-5%)低于IDH1突变，并且唯一报道的针对胆管癌患者IDH2的研究纳入了4例患者，并没有观察到enasidinib的客观反应。

胆管癌的新靶点

BRAF

在大约1%-3%的癌基因中发现了BRAF V600E激活的V600E突变。在II期ROAR篮子试验中，33例既往接受过BRAF V600E突变型BTC治疗的患者接受了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的治疗。43例可评估患者中有20例(47%)出现了客观反应，中位OS为14.0个月。2022年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼用于所有携带BRAF V600E突变的非结直肠实体肿瘤。尽管达拉非尼单药治疗在9例晚期btc患者中有3例显示了客观反应，但其他治疗btc的BRAF抑制剂的数据有限。

HER2

HER2是一种在ICC(4.8%)，更频繁在ECC(17.4%)和胆囊癌(19.1%)中过表达的受体酪氨酸激酶。一项篮子试验中，39例之前治疗BTC HER2放大和/或过表达治疗两个抗HER2抗体，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。39例患者中有9例(23%)出现部分缓解，另外11例(28%)出现至少4个月。57中位PFS为4.0个月，中位OS为10.9个月。在本研究的基础上，该方案已被纳入NCCN指南，治疗先前治疗的晚期her2阳性BTC。

抗体-药物偶联物(ADC)DS-8201在既往治疗过的晚期her2阳性BTC患者中显示ORR为36.4%，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.1个月。在8例her2低表达的患者中也出现了一种反应。正在进行的MyPathway her2表达实体肿瘤的国际篮子研究将提供关于DS-8201在BTC中的疗效的额外数据(ClinicalTrials.gov：NCT04482309)。对于her2突变的BTC患者，泛her不可逆酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼在2名患者中显示了(10%)的反应，而在SUMMIT试验的一个亚组中，另外4名患者(20%)中显示了至少16周的稳定疾病反应。曲妥珠单抗联合化疗在晚期HER2过表达或扩增BTC的病例系列中也显示出了益处。

多种新型的her2靶向药物正在btc中开发阶段。Zanidatamab，原名ZW-25，是一种针对与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相同表位的双特异性抗体，在17例晚期预处理btc患者中显示中期ORR为47%。BTC中zanidatamab正在进一步扩大单药治疗(ClinicalTrials.gov：NCT04466891)，与化疗联合的探索也在扩大(ClinicalTrials.gov：NCT03929666)。HER2酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼正在与曲妥珠单抗联合在HER2阳性的BTC中进行检测(ClinicalTrials.gov：NCT04579380)。在her2过表达的实体肿瘤中，包括CCA(A166：ClinicalTrials.gov：NCT03602079，ZW-49：ClinicalTrials.gov：NCT03821233)。

HRD

大约3%-4%的btc存在BRCA1(0.6%)或BRCA2(3%)的突变。这些突变导致同源修复抑制，这限制了双链DNA断裂的细胞修复，并导致对铂化疗和PARP抑制剂的敏感性。63例病例报告显示PARP抑制剂对BRCA突变型胆管癌的疗效。64另外10%-15%的ICCs有BRCA1相关蛋白-1(BAP1)突变，15%-20%的ARID1A突变，这两者都导致同源DNA修复和对PARP抑制的敏感性的改变。一项尼拉帕利治疗包括CCA在内的bap1突变实体肿瘤的试验因缺乏疗效而提前终止。奥拉帕利对伴有DNA修复缺陷的胆管癌仍在评估中(ClinicalTrials.gov：NCT04042831)。

NTRK和RET

涉及三个原肌凝蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC(分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码)的致癌融合发生在约0.2%的btc中，并被NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼有效靶标。两种药物都获得了FDA批准，基于肿瘤类型的疗效没有组织学。

RET融合在胆管癌中也非常罕见，但似乎对RET抑制剂普拉替尼和赛普替尼敏感。NCCN指南中普拉替尼现在被推荐用于既往接受RET融合的BTC患者，赛普替尼被FDA批准用于所有RET融合的实体肿瘤。

KRAS G12C

约12%的KRAS突变存在于12%的ICCs和35%-40%的ECCs中，但只有1%的胆管癌存在KRAS G12C突变。在KRAS G12C抑制剂adagrasib的初始I/II期研究中，8例btc患者的疾病控制率为100%，有4例部分反应(50%)。进一步的单一治疗扩展和探索adagrasib的联合治疗方法，额外的KRAS G12C抑制剂已进入临床开发(GDC-6036：ClinicalTrials.gov：NCT04449874，JAB-21822：ClinicalTrials.gov：NCT05002270)。

在kras突变的btc中正在开发的另一种方法是将MEK抑制剂曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喹结合(ClinicalTrials.gov：NCT04566133)。这种方法已在胰腺腺癌中显示出临床前和临床活性，并正在多种肿瘤类型中进行测试。

免疫治疗

在CCA中，免疫治疗适应症并不常见，约2%msi高，3.5%有高肿瘤突变负担。迄今为止，单药PD-1抑制剂的缓解率在5%-20%之间。在II期研究的基础上，纳武利尤单抗单独使用(ORR，3.3-20%)和仑伐替尼联合帕博利珠单抗(ORR，10%)均被纳入了治疗难治性晚期btc的NCCN指南。然而，帕博利珠单抗单药治疗不包括在内，ORR只有6.8%。小型研究使用双重检查点封锁显示有前途的反应率在预处理患者，ORR 24%的纳武利尤单抗+伊匹木单抗和ORR 11%的tremelimumab+度伐利尤单抗，尽管伊匹木单抗+纳武利尤单抗不如GemCis +纳武利尤单抗先进BTC的一线治疗。

免疫检查点抑制剂在胆道癌中的疗效研究

全球III期TOPAZ-1研究表明，在一线GemCis中加入度伐利尤单抗后，OS、PFS和ORR得到改善，导致FDA批准了度伐利尤单抗联合化疗用于晚期BTC的初始治疗。两组在6个月时停止化疗，之后度伐利尤单抗的OS有更大的改善(HR为0.91至6个月;6个月后HR为0.74)。亚组分析显示，与世界其他地区相比，亚洲患者的获益更大(HR，0.72 v 0.89)，而基于PD-L1表达的结果没有差异。最近，全球III期keynote-966研究宣布了阳性OS结果，该研究比较了GemCis联合帕博利珠单抗与GemCis联合安慰剂治疗晚期BTC，并允许使用维持性吉西他滨化疗。

其他新的免疫治疗药物也已被评估用于晚期BTC。双功能TGF-β trap和抗pd-l1融合蛋白在159例二线患者中显示ORR为10.1%。一项bintrafusp alfa和GemCis联合一线治疗III期试验因缺乏疗效而提前终止。一项结合bintrafusp alfa与hypofractioned radiation治疗难治性BTC的I期研究仍在进行中(ClinicalTrials.gov：NCT04708067)。在既往治疗过的晚期BTC患者中，一项评估MEK抑制剂cobimetinib联合阿替利珠单抗的II期试验达到了其主要终点，与阿替利珠单抗单药治疗相比，双药治疗的PFS显著增加(3.6 v 1.9个月;P =0 .027)。两组患者的ORR值均较低(3%)。进一步的临床前模型表明，MEK抑制损害t细胞激活，通过添加4-1BB或CD27激动剂来挽救，而联合阿替利珠单抗和CD27激动剂伐利单抗联合或不联合cobimetinib的下一代试验正在进行(ClinicalTrials.gov：NCT04941287)。

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