肿瘤的基因突变检测与靶向治疗

更新时间：2023-07-16 21:40:53发布时间：24小时内人气：0作者：会员上传

肿瘤的基因突变检测与靶向治疗

2003年，人类第一个基因组项目完成，肿瘤诊断治疗步入基因组时代。2004年，EGFR突变肺癌使用EGFR抑制剂之后疗效显著的文章发表，成为实体瘤靶向治疗的里程碑。之后，又有BRAF突变，ALK1、ROS1、RET基因融合等靶点的发现及相应靶向药的问世，使得肺癌，这个全球发病率及致死率都第一的癌种，在治疗选择与生存期等方面都得到了极大改善。

靶向治疗从肺癌，推广到其它实体瘤，如胃癌，肠癌，胃肠间质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、神经胶质母细胞瘤等。近年来，更是因为二代测序技术(Next Generation Sequencing, NGS)的普及，泛肿瘤标志物及相应靶向药的FDA获批，基因突变检测及靶向治疗在肿瘤病人治疗中起到越来越重要的作用。

然而，关于为什么要做基因检测，哪些肿瘤应该做基因检测，检测多少基因，该选择怎样的检测平台，如何解读、应用检测结果等方面还是存在很多误区。

Part 1.

1. 什么是靶向治疗如果把肿瘤比作是潜伏于身体正常组织中的坏蛋，抗肿瘤药物比作子弹，那么在给予抗肿瘤药物治疗时，我们希望药物可以只杀灭坏蛋，不伤及无辜的正常组织。就像打靶射击一样，子弹最好能准确无误，直中靶心。要达到这样的效果，需要有两个条件：1. 肿瘤有特异性的改变，即靶点，可以是单个基因的点突变，基因序列发生插入、缺失或者异位，基因的拷贝数改变(从正常2个拷贝变成多个或者少于2个)。

2. 有针对性识别基因变异的药物，也就是靶向药，可以抑制这个基因变异导致的基因活性及表达的改变，从而抑制肿瘤细胞的增生及肿瘤的进展。

Part 2.

为什么要做基因检测肿瘤病人，尤其是晚期或者局部复发，基因检测的主要目的是寻找靶点及评估是否有相应的靶向药物。与传统的化疗相比，靶向药物通常有疗效高，而毒副作用小的优势。但是，靶向药也不是完全没有副作用，而且价格比化疗药高很多。因此，在接受靶向治疗之前，一定要明确是否有靶点。

不做基因检测，盲目用药，不但可能于事无补，还可能适得其反。与靶向药物的高昂价格相比，基因检测费用相对较低，占总体诊治费用的10%甚至更低，而提供的信息对治疗方案的选择、药物疗效评估等都至关重要。

基因检测的另一个目的了解肿瘤组织中是否有预示肿瘤会发生进展的基因突变，并以此为依据来判断肿瘤的预后。抑癌基因TP53的突变在多数肿瘤中都提示预后不良，如果在肺癌中合并另一个抑癌基因RB1突变，则可能提示肺癌有向小细胞肺癌转化的风险及生存期缩短。

Part 3.

哪些肿瘤应该做基因检测，该测多少基因肺癌是靶点及靶向药种类最多的癌症，肺癌一定要做基因检测，这一点是无可争议。但是即使在肺癌，做多少基因仍然存在争议。

8基因panel(包括EGFR, KRAS, ALK1, BRAF, ROS1, RET, MET和ERBB2)是目前几个国际指南联合推荐的。然而，这是否就足够呢?这些基因突变的综合占到肺癌总病例数的45-50%左右，仍然有50%或者更多的病人无法接受相应靶向治疗，这部分病人可能会选择免疫治疗。

尽管PD-L1免疫组化染色是筛选可能免疫治疗应答的一个指标，但PD-L1高表达肿瘤突变负荷低的病人，超过60%对免疫治疗缺乏持续性获益;而两者都高的情况下，获益率可以到50%。PD-L1低表达，肿瘤突变负荷高的病人，也有30%的免疫治疗获益率。

基因测序是了解肿瘤突变负荷的途径。最准确反应肿瘤突变负荷的检测方法是全外显子测序，也就是检测人体所有基因的全部外显子。但由于测序时间及成本等，全外显子测序在临床应用并不普及。绝大多数实验室使用targeted panel，包括300-800个基因不等。只有测序覆盖区域大于1MB碱基时，差不多400个基因的全部外显子，才能相对准确地了解肿瘤突变负荷。

除了肺癌之外，其它多种肿瘤也都有相应靶点及靶向治疗，如胃肠间质瘤的KIT，PDGFRA 基因突变，甲状腺癌的RET基因突变及融合，黑色素瘤的BRAF突变，胆管癌的FGFR基因融合等都有FDA批准的药物。一些非常少见的肿瘤如乳腺的分泌性乳腺癌发生NTRK基因融合的机率高达90%，可以用NTRK抑制剂达到非常好的疗效甚至长期生存。

只有无差别、无选择性的泛肿瘤基因检测，才有可能发现靶点，或者相应的变异特征如错配基因修复缺陷 (dMMR) /微卫星不稳定性(MSI-H)，进行针对性靶向或者免疫治疗。因此，每一位肿瘤患者，在疾病的过程中，都应该在条件允许的情况中，做一次肿瘤组织的基因检测。

Part 4.

如何选择基因检测平台二代测序技术(NGS)在2015年后迅速普及，可以提供肿瘤NGS检测的实验室，大的肿瘤中心，尤其是商业化实验室如雨后春笋。不仅是肿瘤患者，即使是专业肿瘤医生也是面临选择困难。那么，有哪些参数可供评判呢?

1. FDA批准：美国食品药品管理局从2017年开始批准实体瘤的panel检测平台，迄今为止，有8个实验室获得二类或者三类医疗器械批准。FDA的审批从准确性，精确性，临床实用性等各个方面来评估，并强调敏感性与特异性，最大程度减少假阳线及假阴性，确保病人的安全。

2. NMPA批准：中国国家药品监督管理局也有相应的审核标准，批准了几个大的肿瘤基因检测项目。

3. CAP认证实验室：美国的病理医生学会有实验室认证项目，对实验室的人员，环境，检测项目的各个方面都有详细的条款要求，力求检测结果的真实可靠性。

4. CLIA认证实验室：美国临床检验修正案批准的实验室对检测结果的准确性、时效性和可靠性都加以评估审查。

除了这些认证可以从一定程度上反映实验室的资质之外，基因检测的panel设计也非常重要，是否包括了所有与药物治理及预后评估相关的基因，panel的大小是否足够大，可以满足对肿瘤突变负荷检测的需求(至少1MB),是否使用正常对照来去除少见的遗传性变异记忆克隆性造血相关基因变异等都是需要考虑的问题。

Part 5.

如何解读、应用检测结果基因检测结果的解读和应用需要专业的、具有医学、病理学、分子病理学和肿瘤学背景的医生来参与。虽然有各个数据库系统，但是基因检测不是简单的实验室检查项目，检测结果一定要结合病理学发现，临床表现来诠释。尤其是在处理一些与遗传性肿瘤基因突变的结果时更需要慎重，以免给病人及家属带来不必要的心里负担甚至更严重的后果。

总结所有的肿瘤都应该做基因检测，有40%左右的肿瘤可以检测到靶点，能够匹配到FDA批准的药物，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐的药物或者尚处于临床试验期的药物。选择基因检测时要注意所包括的基因数目，覆盖区域的大小，检测结果是否有专业人员解读。