为什么要做化疗药敏基因检测?

　　什么是化疗

　　常见癌症的三大治疗方案是：手术、化疗、放疗。

　　化疗是“化学药物治疗”的简称，是通过口服、静脉输注等方式使用化学药物进入血液和肿瘤组织，作用于快速分裂的细胞，抑制细胞DNA合成复制、微管的形成、代谢关键酶活性，从而阻止癌细胞增殖、浸润、转移，最终杀灭癌细胞，是一种全身性治疗方法。

　　对于处于早期肿瘤患者来说，根治性手术切除是最佳的治疗方式，手术治疗效果好且生存率高。

　　而对于中晚期癌症的患者来说，肿瘤病灶较大且通常伴随着转移，这时仅仅接受手术治疗，效果可能没有早期肿瘤患者手术治疗效果好，并且生存率显著降低。这时候，医生就会建议患者辅以化疗或者放疗，清除手术无法清除的微小病灶，减少肿瘤复发和转移的情况发生。

　　此外，很多晚期癌症患者的身体状况很差，无法承受手术，只能选择放疗或者化疗，减小病灶，以便观察后期是否有手术机会。

　　什么是化疗药敏基因检测

　　人类或其他物种的基因组中存在的个体之间的遗传变异的现象称为遗传多态性，是药物基因组学的基础。

　　人类基因0.1%的变化产生出300万种同质异构体，主要表现在单核苷酸的多态性(SNPs)，即是指基因组中的一个位置，由于基因座上的单个核苷酸发生变异而引起的遗传多态性。正是因为这种多态性的存在导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。

　　肿瘤化疗药敏基因检测，可根据检测人体药物代谢酶或药物作用靶点的基因型，确定药物疗效和毒副作用，指导药物的合理使用，为患者提供可靠的化疗参考方案，提高患者的抗肿瘤治疗效果。

　　为什么要做化疗药敏基因检测

　　临床结果显示，每个化疗方案大约只有20%左右的患者获益。化疗的疗效与病人个体差异(病人对化疗药物敏感程度以及对药物的耐受程度)及药物本身的毒性反应有关。

　　比如即便都是非小细胞型肺癌患者，但不同病人的表型、临床症状、基因分类都不同。并且化疗药物的选择性不强，在杀灭癌细胞的同时也会损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应。

　　因此患者用哪类化疗药最有效，毒副作用最小，可以先通过肿瘤基因检测寻找基因差异，确定患者发病个体化情况，从而提供个体化治疗方案。

　　目前，已经报道了许多基因的多态性与化疗效果和副作用密切相关：

　　1、ERCC1可预测铂类药物疗效

　　铂类药物主要通过引起细胞内DNA损伤来杀伤癌细胞，如顺铂、卡铂、奥沙利铂，影响铂类药物疗效的多态性主要有：药物代谢过快、DNA损伤功能修复过强等[1]。

　　DNA 切除修复交叉互补基因 1(ERCC1)是核苷酸切除修复(NER)通路，中的关键性基因，其正常表达是维持修复酶功能的分子基础。

　　ERCC1 基因多态性与癌症的发生以及铂类药物的化疗抵抗密切相关，其野生型基因(C/C)患者对铂类化疗更敏感，有较好的预后。

　　2、RRMI可预测吉西他滨疗效

　　吉西他滨是一种核苷类似物，常单用或与铂类合用于非小细胞肺癌、胰腺癌等多种实体瘤。

　　吉西他滨的抗肿瘤作用体现在其活性代谢产物吉西他滨三磷酸盐阻止DNA合成进而抑制肿瘤细胞增殖[2]。

　　核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide Reductases，RR)是DNA合成通路中的限速酶，有RRM1和RRM2两个亚基，其中RRM1基因编码的核糖核苷酸还原酶M1亚基是吉西他滨的主要作用靶点。

　　临床研究显示，RRM1基因启动子区的-37C>A(rs12806698)多态性与吉西他滨的疗效有显著相关性。相比于AA和CC型个体，-37AC型个体对吉西他滨有更长的无进展生存期和响应率。

　　3、CDA可预测吉西他滨的毒副作用

　　吉西他滨主要由肝脏中丰富的胞苷脱氨酶(CDA)代谢转化为无活性产物dFdU并从尿液排出体外[3]。

　　胞苷脱氨酶(Cytidinedeaminase，CDA)由CDA基因编码，是吉西他滨的药物代谢酶。CDA基因多态性会改变酶活性，进而影响吉西他滨的药代动力学;

　　CDA活性降低可影响体内吉西他滨的解毒功能，导致药物毒副作用的增加，如嗜中性粒细胞减少症的发生率显著升高等。

　　CDA A79C(rs2072671)和G208A(rs60369023)是最常见的两个导致CDA酶活性下降的基因多态性位点。

　　研究表明，与CDA野生型(79AA型和208GG型)相比，携带CDA 79C或208A等位基因的个体代谢吉西他滨的效率降低，发生药物不良反应(如严重嗜中性粒细胞减少症)的风险增高。

　　4、UGT1A1可预测伊立替康毒副作用

　　尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶(UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与第五结合的膜结合酶，主要在肝脏内，其功能是参与多种物质的葡萄糖醛基化，这样就增加了底物的水溶性，更有利从胆汁和尿液中排泄，因此有助于增强药物代谢，达到解毒的目的[4]。

　　UGT1A1基因具有多态性，其表达水平高度可变，导致不同患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。最常见的是位于其启动子区的TA重复次数的突变，野生型含6次TA重复(UGT1A1*1)，突变型个体含7次重复(UGT1A1*28)。

　　在接受伊立替康治疗过程中，野生型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子(6/7)和突变型纯合子(7/7)患者出现毒性作用的机率分别为12.5%和50%。

　　5、DPYD可预测5-FU的毒副作用

　　5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，简称5-FU)是一种用于癌症治疗的化疗药物。它是一种类似于尿嘧啶的药物，通过抑制DNA和RNA的合成来阻止癌细胞的生长和分裂。

　　5-FU被转化为活性代谢物，该代谢物与细胞内的尿嘧啶合成酶结合，形成5-氟脱氨尿嘧啶酸，进而嵌入DNA和RNA链中。

　　这种嵌合会导致DNA和RNA的损伤，影响细胞的正常功能，尤其是细胞分裂和增殖。由于癌细胞对于这种损伤的修复能力相对较弱，因此5-FU主要影响癌细胞，对正常细胞的影响相对较小[5]。

　　DPYD基因影响5-FU治疗的致命性毒性反应发生风险。DYPD酶活性低下的患者应用5-FU、卡培他滨或替加氟后会出现体内5-FU蓄积，引起粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状等，甚至死亡。

　　DPYD基因14外显子1986位A>G多态性(DPYD*2A)是最常见的引起酶活性下降的遗传变异。低DPYD酶活性的个体中约40%携带DPYD*2A基因，其中有60%的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少;而在DPYD酶活性正常患者中，严重毒副反应的发生率仅为10%。

　　因此，FDA在药品说明书中也明确指出：使用5-Fu和卡培他滨时，建议检测DPYD基因型。

　　化疗药敏基因检测

　　化疗药敏基因检测产品是基于权威的药物基因组学PharmGKB数据库中证据等级在1A-3级的基因和多态性位点，通过高通量测序技术检测实体瘤化疗疗效和毒副作用相关的39个基因，为临床选择治疗药物提供参考。

　　只需2 ml血液，5个工作日即可出具检测结果，为您的个性化用药提供科学指导。检测基因列表如下所示：

　　检测药物范围如下表所示：

　　适用人群：

　　1、确诊为肿瘤，寻求个性化化疗药敏方案的患者;

　　2、肿瘤用药效果不佳，寻求更优用药方案的患者;

　　3、一线化疗效果不佳或毒副作用大的患者。

　　总结

　　化疗是人类对抗癌症的主要“武器”，化疗药具有很强的攻击力，细胞杀伤作用强，但它的副作用也很大。

　　化疗药物在体内的代谢和疗效受基因多态性的影响，基因敏感型患者，化疗药减量就可以达到治疗效果，基因型耐药的患者需要增加剂量。

　　通过化疗药基因多态性检测，了解自身对于化疗的敏感程度和毒副作用强弱，筛选敏感高和毒副作用低的化疗药，制定合适的化疗方案，从而提高化疗的预期治疗效果，避免盲目用药。

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