会遗传的大肠癌——林奇综合征

更新时间：2023-08-09 14:06:58发布时间：24小时内人气：0作者：会员上传

　　医生，我/我家人得了大肠癌，会遗传吗?” 常常会有病人或其家属急切地追问类似的问题!那么，大肠癌真的会遗传吗?是的，有一种林奇综合征就是可以遗传的癌症。对于这种可以遗传的癌症，还能有办法补救吗?

　　结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别位于世界第3位和第4位。每年有120万新确诊病例，并且有超过60万名患者死于结直肠癌，其中约10%具有遗传性。

　　而10%具有遗传性的患者中有一定比例是林奇综合征(LS)患者。一般人结直肠中的腺瘤发展至腺癌需时8~10年，而林奇综合征患者仅需2～3年左右。

　　该病例有这么几个特点：

　　年轻患者，早期结肠癌(双原发)，组织病理中有部分粘液腺癌成分，还有家族史。

　　什么是林奇综合征

　　首先，综合征与“某某病”不同，往往不是独立的某一种疾病，而是代表一些相互关联的疾病同时出现的某一种或一群表现。林奇综合征是一种常染色体显性遗传疾病，也是一种能够发生多种肿瘤的综合征，它以结直肠癌和子宫内膜癌作为最常见的表现形式，占全部大肠癌的5%-15%。

　　林奇综合征(Lynch syndrome，简称Lynch)又叫遗传性非息肉性大肠癌(Hereditary non-polyposiscolorectal cancer简称HNPCC)，是常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因(mismatch repair gene,简称MMR)的突变引起。林奇综合征阳性者患大肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的风险增高，其中患大肠癌的风险高达80%，是最常见的一种遗传性家族性肿瘤综合征。

　　林奇综合征临床特征：

　　常染色体显性遗传，具有明显家族聚集性;

　　平均发病年龄较年轻(40-50岁);

　　多数结直肠癌患者肿瘤发生在脾曲近端、盲肠，同时在多处或不同时间多处发生结直肠癌的发生率较高;

　　常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，结直肠癌风险男性高于女性，肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌风险高;

　　林奇综合征阳性大肠癌患者预后较好，平均生存率较散发性大肠癌增高。

　　林奇综合征患者在其一生中很容易发生多处原发肿瘤，54%~61%的患者会发生第二种原发肿瘤，15%~23%的患者会发生三种或更多的原发肿瘤。如果林奇综合征患者在发现第一处大肠癌时未进行结肠次全切除术或全切术，那么其在10年内发生另一处原发性大肠癌的几率大概为25%~30%。所以早期确诊林奇综合征，对于结直肠癌患者本身的治疗有着重大的指导作用。

　　林奇综合征的分子病因

　　现已被证实的分子病因包括MMR基因家族中MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因上的杂合性致病突变，以及EPCAM基因缺失突变(该突变导致MSH2启动子高度甲基化，引起MSH2基因沉默)。由于MMR基因功能性失活，林奇综合征患者往往表现出微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复功能缺失(dMMR)，因此MSI检测和MMR蛋白IHC检测均可作为初筛手段。

　　值得注意的是，MSI检测比MMR蛋白IHC检测在林奇综合征筛查中具有更高灵敏度。若在MMR蛋白IHC检测中发现MLH1蛋白表达缺失，还需增加MLH1基因启动子甲基化检测和BRAF基因突变检测;而MSI检测结果若为MSI-H，可直接使用MMR胚系突变检测确诊林奇综合征。因此，MSI检测的筛查流程比MMR检测筛查流程更加简捷。

　　而最终确诊林奇综合征的诊断方法需要依托MMR相关的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM这5个基因的胚系突变检测。

　　怎么诊断林奇综合征?

　　一、高危人群

　　如有以下情况，应怀疑可能存在林奇综合征：

　　1、存在同时性或异时性结直肠癌(即同一或不同时间段出现在结直肠不同部位的癌);

　　2、50岁前发生结直肠癌;

　　3、体内存在多种林奇综合征相关的癌症(如结直肠癌和子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肾盂癌/输尿管癌);

　　4、在家族中有两人及两人以上成员存在与林奇综合征相关的癌症。

　　二、林奇综合征的诊断标准

　　ICG-HNPCC标准(Amsterdam标准Ⅱ)：

　　◆1个家族中至少有3例以上患HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例是另外2例的直系亲属;

　　◆至少连续2代受累;

　　◆至少有1人诊断时<50岁;

　　◆除外家族性腺瘤;

　　◆肿瘤经病理证实。

　　三、如何确诊

　　林奇综合征是一种跟基因突变相关的病变，基因检测是确诊林奇综合征最有效的方法，故需要进行基因检测来确诊。

　　乍一听，“基因检测”似乎很遥远，而且昂贵，以往由于测序成本较高，往往先对肿瘤先进行免疫组化和 MSI 初筛，再根据结果决定是否有必要进行基因检测，但随着高通量测序技术的普及，基因测序的过程更加简洁，抽取发病者(也叫先症者)3-5ml血即可行进一步的基因检测，其成本也大幅度降低，提高了可疑林奇综合征患者的可接受程度。

　　通常来说，一般是有直系亲属患肿瘤后查出了基因缺陷，而进一步建议亲属做筛查时才发现林奇综合征。若没有检查出上述基因缺陷，就按一般人群常规体检即可。即使检查出错配修复基因缺陷，也不必杞人忧天，只要做到有针对性的定期检查，采取必要的预防措施，还是能够完全避免林奇综合征的。

　　如果基因检测发现携带致病突变，应积极寻求专科医生行进一步诊治。

　　林奇综合征作为常染色体显性遗传肿瘤综合征具有非常明确的临床特征，家族性，发病早，预后好，而且有明确诊疗方案可显著降低癌症率和死亡率。因此，林奇综合征的检测意义非常重要，应该得到重视，若检出的MMR基因胚系突变比对公共数据库被确认为致病突变，即可确诊林奇综合征。综上，无论是在筛查还是确诊(全面的MMR基因胚系突变检测)都应选择更可靠更有效的分子诊断方案。