子宫内膜癌的基因检测

　　子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期，肿瘤局限在子宫体内，其5年生存率大于95%，但是20%~30%的晚期患者，预后不佳，其5年生存率不足30%。子宫内膜癌的治疗以手术为主，放疗和化疗是常用的辅助治疗方案，不同子宫内膜癌患者对标准治疗方案的反应效果并不相同。

• 子宫内膜样癌

　　最常见的子宫内膜癌的组织学类型，约占子宫内膜癌的 60%~80%左右。子宫内膜样癌伴鳞状分化: 10%~25%的子宫内膜样癌可见到灶性鳞状分化：子宫内膜样癌伴分泌性改变：典型的伴有分泌改变的子宫内膜样癌几乎总是高分化癌;子宫内膜样癌伴黏液样改变具有与子宫内膜癌相同的分子改变和预后，从而被归入子宫内膜样癌亚型中。

• 浆液性癌

　　浆液性癌多有TP53突变，因此p53异常表达(至少75%瘤细胞弥漫强阳性表达，或完全不表达)，有助于与高级别子宫内膜样癌鉴别。后者常呈野生型TP53的表达模式，表现为不足75%的瘤细胞不同程度阳性表达p53，但少数高级别子宫内膜样癌也可伴有 TP53 突变。

• 透明细胞癌

　　透明细胞癌倾向于高度恶性，组织学上不再进行分级，诊断时常处于晚期病变。

• 未分化癌和去分化癌

　　子宫内膜未分化癌是一种分化方向不明显的上皮性恶性肿瘤。去分化癌由未分化癌和 FIGO1级或2级子宫内膜样癌混合构成。分化型子宫内膜样成分一般衬覆于子宫腔面，而未分化癌成分在其下方生长。恶性程度高的成分决定患者的预后。

• 子宫内膜混合型腺癌

　　是指混合有2种或2种以上病理类型的子宫内膜癌，至少有1种是II型子宫内膜癌，任何比例的II型子宫内膜癌的混合存在即可诊断为混合型癌。最常见的是子宫内膜癌和浆液性癌的混合型癌，其次是子宫内膜癌和透明细胞癌的混合型癌。

• 子宫癌肉瘤

　　癌肉瘤是由高级别的癌性和肉瘤成分组成的双相性肿瘤，癌转移的肉瘤形态多样，但大多数转移含有癌性成分。大多数病例的特征是TP53突变，类似于子宫内膜浆液性癌。大多数癌肉瘤归类为P53突变组，少部分归类为低拷贝数组。<5%的子宫内膜癌肉瘤属于POLE突变组或错配修复陷型组。

　　近年来，子宫内膜癌的分子分型被广泛研究，并与病理分型相结合，应用于临床指导子宫内膜癌的术后辅助治疗和预后预测。

　　子宫内膜癌的分子分型

　　2013年，美国癌症基因组图谱(TCGA)通过全基因组测序，将子宫内膜癌分为4类分子亚型：POLE突变型(POLE ultramutated)、高度微卫星不稳定型(MSI-H)、低拷贝型(copy-number low)、高拷贝型(copy-number high)。2020年，子宫内膜癌分子分型首次被纳入NCCN指南和WHO女性生殖器官肿瘤分类标准(第5版)中，随后ESGO/ESTRO/ESP指南也明确整合了子宫内膜癌的分子分型推荐意见。

　　目前， 多个指南/共识都推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型。

　　子宫内膜癌的分子分型

　　POLE基因是子宫内膜癌分子分型中关键分流指标。推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行综合判定来明确4种亚型分型。

　　子宫内膜癌相关的遗传综合征

　　子宫内膜癌绝大部分都为散发性，但约有5%的患者为遗传性子宫内膜癌，遗传性子宫内膜癌患者平均发病年龄较散发性患者小10~20岁。其中Lynch综合征相关的遗传性子宫内膜癌最常见。

　　普通人群患子宫内膜癌风险3.1%，Lynch综合征患子宫内膜癌和结直肠癌风险增加到40%~60%。

　　NCCN指南、国内专家共识均将Lynch综合征纳入子宫内膜癌常规遗传风险筛查范围。《子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021版)》推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查，推荐对确诊为林奇综合征的子宫内膜癌患者进行遗传咨询和遗传管理，同时推荐对其直系亲属针对该致病位点进行逐级检测。

　　复发或转移子宫内膜癌的生物标志物

　　不同组织病理学亚型的子宫内膜癌患者有特定的形态学和分子遗传特征，分子遗传特征决定了子宫内膜癌患者靶向治疗的用药逻辑和依据。

　　67%~91%的子宫内膜癌患者中存在至少一个可能提示美国FDA批准药物或临床试验阶段药物靶点的基因变异。《子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021版)》推荐：

　　Ⅲ~Ⅳ期或复发的浆液性子宫内膜癌患者，采用免疫组织化学法或荧光原位杂交(FISH)检测HER2蛋白水平或基因扩增状态，评估抗HER2靶向治疗的机会。

　　推荐采用高通量测序方法检测TMB、NTRK基因融合，以评估免疫治疗或NTRK靶向治疗的机会。同时可考虑检测更多的靶点，如PIK3CA、KRAS、AKT1、FBXW7和PTEN等，寻求跨癌种用药适应证及泛癌种临床试验入组机会。

　　复发和转移性子宫内膜癌系统性治疗方案

　　推荐以MSI-H为导向的二线系统治疗用于复发和转移的子宫内膜癌系统治疗。免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗、恩沃利单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗纳入二线治疗的推荐。

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