肝胆肿瘤基因检测有意义吗？

一、患者的临床病理特征

该研究收集2016年8月至2018年2月期间共124例BTC患者，通过组织样本进行靶向外显子组测序，其中肝内胆管细胞癌(ICC)患者55例(44.4%)最常见; 肝外胆管癌(ECC)患者为44例(35.5%)，胆囊癌(GBC)患者25例(20.2%)。在初诊时，55例患者(46.0%)为可切除，手术后有46例复发患者接受一线化疗，8例患者(6.5%)为局部晚期(不可切除)，有7例患者复发后接受一线化疗和59例患者(47.6%)为转移性疾病并接受一线化疗。所以最终对112例接受局部不可切除或转移性疾病的姑息性化疗患者进行生存分析。

▼

二、BTC患者NGS测序后3种形式的改变：基因突变，拷贝数改变以及基因重排

其中105例BTC患者(84.7%)出现基因突变， 55例(44.4%)患者观察基因拷贝数改变，还有13例患者(10.5%)没有任何遗传改变。

l 基因突变：最常见的是TP53(n = 53,42.7%)，其次是KRAS(n = 35,28.2%)，ARID1A(n = 17,13.7%)，IDH1(n = 13,10.5%)，ATM(n = 12,9.7%)，FAT1(n = 10,8.1%)和BRCA 2(n = 9,7.3%)。

其中TP53突变的发生率在GBC中最高(n = 15,60.0%，P = 0.052)，IDH1 / 2突变在ICC中更常见(n = 13,23.6%，P = 0.0002)。

l 基因拷贝数改变：55例患者观察到基因拷贝数改变，发现CDKN2A / B缺失(n = 14,11.3%)，ERBB2扩增(n = 11,8.9%)，CCNE1扩增(n = 10,8.1%)和MYC扩增(n = 6,4.8%)。仅在GBC(n Z 5,20.0%)和ECC(n Z 5,11.4%)中发现ERBB2和ERBB3突变。

l 基因重排：36名患者(29.0%)可获得关于遗传重排的信息。在8名患者(22.2%;图A.2)中观察到融合基因，包括具有FGFR重排的三种(8.3%)(FGFR3-FAM53A，FGFR2-CCDC6和FGFR2-WAC)。

▼

三、TP53，KRAS以及IDH1突变患者，与未突变的患者相比，PFS与OS是否有显著性差异?

中位随访时间为16.6个月，整个患者人群的PFS和OS分别为6.3个月和16.2个月。

TP53突变 vs不突变患者，中位PFS稍短，但没有显著性差异(5.7 vs 6.9个月， P= 0.088)但中位OS显著减小，15.2 vs 37.8个月，P = 0.018。

KRAS突变 vs未突变的患者，中位PFS和OS无显著性差异，分别为中位PFS为5.2 vs 6.8个月，P=0.114，中位OS为15.2 vs 16.8,p=0.65。

IDH1突变 vs无突变的患者，中位PFS延长了(10.6 vs 6.1个月 P= 0.124)，但无统计学差异，中位OS(未达到 vs 16.1，p=0.21)也未达到统计学差异。

▼

四、BTC患者TMB高低与PFS和OS无显著性差异

66例患者可估计肿瘤突变负荷(TMB)，发现中位TMB为4.9突变/ Mb，将TMB≤10突变/ Mb(n=59,89.4%)的患者与> 10突变/ Mb(n = 7,10.6%)的患者进行比较，PFS和OS无显著差异，其中中位PFS分别为6.8 vs 8.4个月，P= 0.903，中位OS分别为25.7 vs 16.8个月; P= 0.895。

▼

五、根据潜在可行的基因改变指导靶向药物治疗

基于OncoKB分类，有54.8%的患者(n = 68)至少进行了一次潜在的可改变的改变(表2)。有18例患者(13.7%)根据其基因改变情况可使用靶向药物，但是证据级别只有2B级，包括ERBB2扩增(n = 11)，IDH1突变(n = 5)，MET扩增(n = 1)和CDK4扩增(n = 1)。

在两名ICC患者中检测到FGFR2融合, 可尝试FGFR抑制剂，但证据级别更低，只有3A。

在接受姑息性全身化疗的112名患者中，8名患者(7.1%)根据其遗传改变进入临床试验目标药物。三例患有IDH1突变的ICC的患者用IDH1抑制剂治疗。 3例患有FGFR基因改变的患者(患有具有FGFR2突变的ECC患者，具有FGFR2-CCDC6融合的ICC患者和具有FGFR2-WAC融合的ICC患者)用FGFR抑制剂治疗。具有KRAS G12V突变的GBC患者和患有NRAS A182G突变的ICC的患者用RAF1抑制剂治疗。

▼

六、DDR基因突变的患者接受一线化疗后，显著延长PFS和OS

对于88例因无法切除，转移或复发性疾病接受一线铂类化疗的患者中有 55例(63.5%)患者中发现了DDR基因突变。

最常见的DDR基因是BRCA2(n Z 16,18.2%)，其次是ATM(n Z 12,13.6%)，ATR(n Z 7,8.0%)，BRIP1(n Z 6,6.8%)和MLH1(n Z 6,6.8%)。

对这88例患者进行一线铂类治疗的中位PFS和OS分别为6.5和16.1月。

DDR基因突变 vs未突变，中位PFS和中位OS都得到先显著性延长。中位PFS为6.9 vs 5.7个月; P=0.013和中位OS 为21.0 vs 13.3个月，P = 0.009(图3)。

在65例可获得反应信息的患者中，DDR 突变患者的总体反应率(ORR)较高(47.3% vs 27.3%)，尽管这不具有统计学意义(P <0.193)(表A.6)。

胆管癌患者，针对目前尚无靶向药物和免疫药物获批的尴尬境地，是否需要进行基因检测一直是很多患者以及临床医生困扰的点，但该研究结果表明，BTC患者的亚组可能受益于靶向治疗，如IDH，FGFR和HER2抑制剂。DDR基因突变状态可能在BTC治疗的患者中具有预测性生物标志物的作用，使得个性化治疗计划成为可能。

在这项研究中，在接受姑息性全身化疗的112名患者中，8名患者(7.1%)根据其遗传改变进入临床试验目标药物，接受了IDH1，FGFR或RAF1抑制剂的分子靶向治疗。

在FGFR改变患者的几项II期临床试验中， pan-FGFR抑制剂(erdafitinib，infigratinib或INCC054828)的客观缓解率ORR范围为24%-46%，疾病控制率为76%-85%。与FGFR突变相比，患有FGFR融合的患者更有可能从FGFR靶向治疗中获益。

同时，最近一项评估IDH1抑制剂(AG-120)的研究报道，72例(6%)携带IDH1突变的患者中有4例确诊为部分反应，56%实现了稳定的疾病。AG-120的有效性和安全性将是在正在进行的III期试验(ClarIDHy研究)中证实。

本研究的也有它的局限性：本研究为回顾性地研究，其中包括相对较少数量的异源性病因，病因和原发肿瘤部位。总之，BTC的遗传特征是异质性的，取决于解剖位置，而一些遗传改变可能与生存结果有关。此外针对TMB差异的患者也未分析免疫治疗的疗效差异。

Reference：

Therapeutic relevance of targeted sequencing in management of patients with advanced biliary tract cancer: DNA damage repair gene mutations as a predictive biomarker

本文来源公众号国际肝胆资讯，如有侵权联系删除